An illustration of a monstrous bacteria being punctured by molecular components of a new antibiotic

澳门葡京官网登录团队开发“毒箭”击败抗生素耐药性细菌

2020年6月3日上午11时34分

一队由教授zemer吉泰率领澳门葡京官网登录的研究人员已经找到一种抗生素能够同时刺穿细菌的墙壁和其细胞内叶酸破坏 - 取出用毒箭的效果甚至可怕的细菌 - 同时证明了免疫抗生素耐药性。

毒药是自己的致命一切 - 因为是箭 - 但他们的组合是比他们的部分的总和。的武器,从内部和外部同时攻击可以取下来,即使最强的对手,从 即大肠杆菌 对MRSA(耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌).

一队澳门葡京官网登录的研究中 今天报道 在杂志细胞,他们已经找到一种化合物,SCH-79797,可同时刺穿细菌壁和在其细胞内破坏叶酸 - 而被免疫的抗生素抗性。

细菌感染有两种类型 - 革兰氏阳性和革兰氏阴性 - 命名为 科学澳门葡京官网登录 谁发现了如何区分它们。关键区别是革兰氏阴性细菌与外层铠装的是耸肩了大部分抗生素。其实,革兰阴性杀药没有新的类都来市场在近30年。

“这是可以针对革兰氏阳性和革兰氏阴性无阻力的第一抗生素”之称 zemer吉泰,澳门葡京官网登录的埃德温·授予的康克林教授 生物学 和纸上的资深作者。 “从'为什么它的有用的角度来看,这就是症结所在。但正是我们最兴奋的科学澳门葡京官网登录们已经为我们发现了如何这种抗生素的作品 - 一个分子内通过两种不同的机制攻击 - 我们希望可以推广,从而获得更好的抗生素 - 和新类型的抗生素 - 中未来。”

zemer吉泰 and James Martin

吉泰姿势与詹姆斯马丁,谁领导的研究团队,是关于“毒箭”的新文章的抗生素,在马丁的2019博士第一作者论文答辩。

抗生素的最大弱点是细菌进化迅速抵制他们,但澳门葡京官网登录研究小组发现,即使有非凡的努力,他们无法产生对这种化合物的任何阻力。 “这的确是有前途的,这就是为什么我们称之为复合衍生品‘irresistin’,”吉泰说。

它的抗生素的圣杯研究:抗生素,同时在人类是安全的(不像外用酒精或漂白剂,这是不可抗拒致命的人类细胞和细菌细胞一样),其对疾病和免疫有效电阻。

对于抗生素的研究人员,这就像发现的公式转换导致黄金,或骑麒麟 - 这是每个人都希望,但没有人真的相信存在, 说詹姆斯马丁,一个博士2019毕业生谁度过了自己大部分毕业生就业于该化合物工作。 “我的第一个挑战就是说服实验室,这是真实的,”他说。

但不可抵抗是一把双刃剑。典型的抗生素研究涉及寻找的分子,能杀死细菌,繁殖多代,直到细菌进化到它的电阻,望着使用如何正是性工作,以及逆向工程如何在首位的分子工程。

但由于SCH-79797是不可抗拒的,研究人员没有什么可通过反向工程。

“这是一个真正的技术壮举,”吉泰说。 “不抵抗是使用侧有加,但是从科学性的一面是一个挑战。”

研究小组有两个巨大的技术挑战:想证明负 - 没有什么可以抵抗SCH-79797 - 然后搞清楚如何复合作品。

以证明其抵抗性, 马丁试图无端不同的测定和方法,其中没有一个揭示电阻的颗粒的SCH化合物。最后,他试图蛮力:25天,他“连续传代”了,这意味着他暴露细菌药物一遍又一遍又一遍。由于细菌需要大约每一代20分钟,病菌有机会百万进化性的 - 但是他们没有。检查他们的方法,球队也连续传代其他抗生素(新生霉素,甲氧苄啶,乳酸链球菌素和庆大霉素),并迅速繁殖对其产生了抗药性。

证明负在技术上是不可能的,因此研究人员使用的短语,如“不可检测低电阻频率”和“没有可检测到电阻”,但结果是,SCH-79797是不可抗拒 - 因此他们给其衍生的化合物,irresistin名称。

他们还试图用它来对抗那些对耐药性已知的细菌种类,包括 淋球菌,这是前5列表上 紧迫的威胁 由疾病预防控制中心和预防发布。

“淋病造成相对于多药耐药一个巨大的问题,说:”吉泰。 “我们的药淋病用完。以最常见的感染,老派的仿制药仍然有效。当我两年前得了咽喉炎,我被给予青霉素-G - 青霉素在1928年发现的!但对于 ñ。淋球菌,这是流传在大学澳门葡京官网登录里的标准菌株是超级耐药性。曾经被认为是防御的最后一行,打破玻璃式的病例的紧急药物的 奈瑟氏菌, 现在护理一线的标准,实在是没有打破玻璃的备份了。这就是为什么这一块是我们可以治愈一个特别重要的和令人兴奋的一个。”

研究人员甚至得到了最耐药菌株的样品 ñ。淋球菌 来自世界卫生组织的金库 - 应变那就是所有已知的抗生素有抗药性的 - 和“乔表明,我们的澳门葡京官网登录伙仍然杀死这种菌株,”吉泰说,指的约瑟夫·希恩,在纸上共同第一作者,实验室经理为吉泰实验室。 “我们非常兴奋。”

毒尖箭头

但无反向工程阻力,花费数年时间试图确定如何分子杀死细菌,以巨大的阵列的方法,从因为青霉素的发现已出现通过对前沿技术的经典技术研究。

马丁把它称为“的一切,但厨房水槽”的方法,并且它最终揭示一个分子内的SCH-79797用途两种不同的机制,像一个箭头涂在毒药。

members of the Gitai lab pose together

在纸张澳门葡京官网登录作者包括约瑟夫希恩(左),百利摩尔(左四蓝色),索菲亚鑫戎丽(左五,在粉红色),詹姆斯马丁(右四,在棒球帽),zemer吉泰(右二)和本杰明·布拉顿(右),在这里看到在整个澳门葡京官网登录澳门葡京官网登录里,疏远预步行社会。

“箭头必须是尖锐得到的毒,但毒必须杀死自己的了,”说 本杰明·布拉顿在分子生物学的助理研究学者,并在讲师 刘易斯格莱尔研究所综合基因组,谁是另一个共同第一作者。

箭头靶向外膜 - 穿孔通过甚至革兰氏阴性细菌的厚的装甲 - 而毒碎片叶酸,RNA和DNA的基本构建块。研究人员惊奇地发现,两种机制协同运作,组合成自己的部分超过总和。

“如果你只是把这些两半 - 有一些可以攻击这两种途径市售药物 - 你刚刚甩掉他们同入锅内,不作为有效杀灭作为我们的分子,其中有他们一起加入了对同一个身体,”布拉顿说。

有一个问题:原来的SCH-79797杀死人类细胞和细菌细胞在大致相同的水平,这意味着作为一种药物,它跑杀死病人它杀死了感染前的风险。衍生物irresistin-16固定的。它是针对细菌比人类细胞的近1000倍更有效,使其成为一个有前途的抗生素。 作为最终确认,研究人员证明 他们可以利用irresistin-16感染治愈小鼠 ñ。淋球菌.

新希望

这种毒箭模式可以彻底改变抗生素的发展,说: KC黄斯坦福大学生物工程微生物学和免疫学和教授谁没有参与这项研究。

“这不能被夸大的事情是,抗生素的研究已经停滞过一段几十年来的,”黄说。 “这是难得找到它这么好那么需要新能源的颠簸的研究,还没有一个科学领域。”

的毒箭,攻击细菌的两种机制之间的协同作用,“可以提供准确,说:”黄,谁是在澳门葡京官网登录的博士后研究员从2004年到2008年。“这种化合物已经被自己如此有用,而且,人们可以开始设计受此启发新的化合物。那是什么使这项工作太令人兴奋了。”

特别是,这两种机制的 - 的箭头和毒 - 存在于细菌和哺乳动物细胞中靶过程。叶酸是哺乳动物重要的(这就是为什么孕妇被告知服用叶酸),当然还有细菌和哺乳动物细胞有膜。 “这给了我们很大的希望,因为有一整类的目标,人们已经在很大程度上被忽视,因为他们认为,‘噢,我无法定位,因为那样的话,我会杀了人也,’”吉泰说。

“像这样的一项研究说,我们可以回去重新审视我们认为什么是对我们的新抗生素的发展的局限性,”黄说。 “从社会角度来看,这是梦幻般的对未来新的希望。”

参与这项研究的其他澳门葡京官网登录的包括分子生物学研究生 加布里埃尔·穆尔; 当时的研究生麦克斯韦·威尔逊和索菲亚鑫,荣利,谁完成他们的博士度分别2015和2018; 哈恩金,小分子筛选化学的澳门葡京官网登录部门中心主任;和 约书亚拉比诺维茨,教授 化学刘易斯 - 西格莱尔研究所综合基因组.

双机构抗生素杀死革兰氏阴性细菌,并且避免了耐药性“,由詹姆斯·ķ。马丁,约瑟夫页。希恩,本杰明页。布拉顿,加布里埃尔米。摩尔,安德烈马特乌斯,索菲亚鑫戎利,哈恩金,约书亚d。拉比诺维茨,阿萨纳西typas,米哈伊尔米。 savitski,麦克斯韦ž。威尔逊和zemer吉泰,出现在Cell杂志的6月25日发行,并在网上发布了6月3日(DOI:10.1016 / j.cell.2020.05.005)。这项研究是由卫生与来自美国国澳门葡京官网登录科学基金会的额外资金(NSF PHY-1734030)全国学院(dp1ai124669到ZG,JPS,BPB,JKM)主要支持。流式细胞仪在澳门葡京官网登录流式细胞资源中心(NCI-CCSG p30ca072720-5921)进行,由美国国澳门葡京官网登录癌症研究所的支持。